Die Genome Aggregation Database hat 15.708 Genome und 125.748 Exome (der proteinkodierende Teil des Genoms) gesammelt, um Aufschluss darüber zu geben, wie genetische Mutationen zu Krankheiten führen können. Dr. Daniel MacArthur, wissenschaftlicher Leiter des gnomAD-Projekts, erklärt, wie das Projekt begann, wie sie die Daten sammeln und was sie zu erreichen hoffen.
Wie ist das Projekt Genome Aggregation Database (gnomAD) gestartet?
Ich habe mein Labor in Boston im Jahr 2012 gegründet. Zu dieser Zeit war eines der ersten Projekte, die wir gestartet haben, die DNA-Sequenzierung von Patienten, die an schweren Muskelerkrankungen wie Muskeldystrophie leiden.
Es wurde klar, dass wir dringend bessere Datenbanken für normale Variationen [in Genomen] brauchten, um die genetischen Veränderungen zu verstehen, die wir bei diesen Patienten sahen. Stellen Sie sich vor, Sie sequenzieren die DNA eines Patienten und finden dort eine neue genetische Veränderung. Sie müssen wissen, ob es sich um eine wirklich seltene genetische Veränderung handelt, die krankheitsverursachend ist, oder ob sie in der Bevölkerung wirklich weit verbreitet ist, in welchem Fall sie mit ziemlicher Sicherheit nicht für die Krankheit dieses Patienten verantwortlich ist.
Also machten wir uns daran, eine neue Datenbank der humangenetischen Variation aufzubauen, indem wir uns eine ganze Reihe anderer Studien zunutze machten, die zu dieser Zeit durchgeführt worden waren. Diese begannen damit, DNA-Sequenzierungsdaten für eine ganze Reihe von verschiedenen häufigen Erkrankungen, die bei Erwachsenen auftreten, wie Typ-2-Diabetes und Herzerkrankungen, zusammenzutragen.
Wie erfassen Sie die Daten?
Wir generieren die Daten eigentlich nicht selbst. Das gnomAD-Projektteam ist ein Datenparasit:Wir nutzen die Daten, die von anderen generiert wurden, wenn sie zustimmen, diese Daten zu unserem Projekt beizutragen.
Wir können dann den schwierigen Prozess durchführen, diese Daten zusammenzutragen und zu aggregieren und zu bereinigen und dann diese große gemeinsame Datenbank zu erstellen, die für den Rest der Welt freigegeben werden kann.
Ich denke, es ist ein Beweis für die allgemeine Großzügigkeit der Humangenomik-Community, dass wir durch diesen Ansatz eine so große Ressource zusammenbringen konnten.
Die Datenbank enthält Genome und Exome. Was sind Exome?
Exome sind die Gene, über die wir am meisten wissen, und sie sind auch die Gene, die am häufigsten an sehr seltenen Krankheiten wie Muskeldystrophie oder schweren Netzhauterkrankungen beteiligt sind.
Exome werden häufig verwendet, weil sie billiger sind als die Sequenzierung eines ganzen Genoms.
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Wie häufig sind genetische Variationen?
Es gibt ungefähr drei Milliarden Basenpaare oder Buchstaben im menschlichen Genom. Wenn Sie zwei beliebige Menschen vergleichen, unterscheiden wir uns in etwa einem von tausend Buchstaben.
Jeder hat genetische Variationen. Es hängt davon ab, welcher Ahnengruppe Sie genau angehören, aber wir alle tragen irgendwo zwischen drei und sechs Millionen Variationspunkte in unseren Genen – Punkte, an denen wir uns von der Person unterscheiden, die neben uns sitzt, oder jemandem, der nicht mit uns verwandt ist.
Die meisten dieser Variationen sind gutartig, und viele davon sind ziemlich häufig, aber einige sind selten. Das meiste davon hat keinen großen Einfluss auf unsere Gesundheit, aber ein kleiner Teil davon schon.
Bei manchen Menschen, beispielsweise Menschen, die an schweren Krankheiten wie Muskeldystrophie leiden, können diese genetischen Veränderungen katastrophal sein.
Wie entstehen diese genetischen Variationen?
Sie entstehen durch das, was wir Mutation nennen. Bei der Geburt trägt jeder von uns etwa 60 bis 80 neue genetische Veränderungen in sich. Dies sind genetische Sequenzunterschiede, die bei keinem unserer Eltern vorhanden waren.
Die restlichen Varianten, die wir tragen, sind viel älter, das sind die, die wir von unseren Eltern geerbt haben. Sie sind auch aus Mutationen entstanden, aber sie können vor vielen Generationen aufgetreten sein, möglicherweise vor Tausenden von Generationen.
Was macht einige dieser Varianten gutartig und einige von ihnen verursachen Krankheiten?
Es gibt viele verschiedene Möglichkeiten, wie eine genetische Veränderung die Funktion eines Gens beeinflussen kann. Ein Gen besteht aus vielen, vielen Teilen, die Exons genannt werden. Dies sind die proteinkodierenden Bits und sie sind von einer großen Insel aus nicht-proteinkodierender DNA umgeben.
Die meisten der Gene, die wir im menschlichen Genom am besten verstehen, sind proteinkodierende Gene. Ihre Aufgabe besteht im Wesentlichen darin, als Vorlage für die Herstellung eines bestimmten Proteins zu dienen.
Ein gutes Beispiel könnte ein Gen namens CFTR sein. Dieses kodiert für ein kleines Protein, das an der Oberfläche von Zellen in der Lunge auftaucht und für den Transport von Chloridionen durch die Zellwand verantwortlich ist. Normalerweise macht es das sehr gut, aber bei einigen Personen, die zwei defekte Kopien dieses Gens haben, kann dieser Transporter völlig dysfunktional sein. Infolgedessen enden sie mit zystischer Fibrose.
Diese Proteine sind also typischerweise die „aktiven Moleküle“ in der Zelle. Sie sind die Teile der Zelle, die bestimmte Aufgaben erledigen. Diese Gene sind wichtig, weil sie all diese verschiedenen Moleküle codieren, die diese kritischen chemischen Funktionen ausführen.
Wie wird ein Gen „kaputt“?
Normalerweise durch Einfügen eines sogenannten „Stoppsignals“ mitten in diese proteincodierende Sequenz, sodass das Protein überhaupt nicht hergestellt werden kann. Infolgedessen wird dieses Gen funktionsunfähig.
Interessant ist, dass diese Loss-of-Function-Varianten bei uns allen zu sehen sind. Wir alle tragen etwa 100 bis 150 dieser genbrechenden Mutationen in uns, und die meisten von ihnen schaden uns nicht. Sie schalten Gene aus, die entweder nicht lebensnotwendig sind, oder sie schalten nur eine Kopie des Gens aus und die andere Kopie reicht aus, damit wir weiterhin gesund leben können.
Aber einige dieser Mutationen können wirklich wichtig sein – entweder weil sie zu sehr schweren Krankheiten führen oder weil sie uns möglicherweise etwas über die Funktion dieses Gens lehren.
Indem wir die Menschen untersuchen, die diese Varianten mit Funktionsverlust tragen, können wir erfahren, was das Brechen dieses Gens tatsächlich mit uns macht. Und das wiederum kann uns sagen, was die normale Funktion dieses Gens ist.