Die Genome Aggregation Database (gnomAD) umfasst 15.708 vollständige Genome und 125.748 Exome – den proteinkodierenden Teil des Genoms. Diese immense Sammlung gibt Aufschluss darüber, wie genetische Mutationen Krankheiten auslösen können. Dr. Daniel MacArthur, wissenschaftlicher Leiter des gnomAD-Projekts und renommierter Experte für Humangenetik, erklärt in diesem Interview die Entstehung des Projekts, die Datensammlung und die zukünftigen Ziele.
Wie entstand das gnomAD-Projekt?
Ich gründete mein Labor in Boston 2012. Eines unserer ersten Vorhaben war die DNA-Sequenzierung von Patienten mit schweren Muskelerkrankungen wie Muskeldystrophie.
Schnell wurde klar, dass wir bessere Referenzdatenbanken für normale genetische Variationen benötigten, um krankheitsverursachende Veränderungen bei Patienten zuverlässig zu identifizieren. Stellen Sie sich vor, Sie sequenzieren die DNA eines Patienten und entdecken eine neue Variante: Ist sie extrem selten und pathogen, oder weit verbreitet und harmlos?
Deshalb bauten wir eine neue Datenbank auf, indem wir Sequenzierungsdaten aus laufenden Studien zu häufigen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes und Herzkrankheiten aggregierten.
Wie werden die Daten erfasst?
Wir generieren die Daten nicht selbst. Das gnomAD-Team ist ein 'Datenparasit': Wir nutzen bestehende Datensätze, die uns von Partnern zur Verfügung gestellt werden.
Anschließend bereinigen, harmonisieren und aggregieren wir sie zu einer freien, globalen Ressource. Dies gelingt dank der Großzügigkeit der Humangenomik-Community.
Was sind Exome im Vergleich zu Genomen?
Das Exom umfasst die am besten erforschten Gene, die häufig mit seltenen Erkrankungen wie Muskeldystrophie oder schweren Netzhauterkrankungen assoziiert sind.
Exom-Sequenzierung ist kostengünstiger als die Vollgenom-Analyse.
Wie häufig sind genetische Variationen?
Das menschliche Genom besteht aus etwa drei Milliarden Basenpaaren. Zwei beliebige Personen unterscheiden sich an rund einem von tausend Positionen.
Jeder trägt 3 bis 6 Millionen Varianten – abhängig von der Ahnenpopulation. Die meisten sind harmlos und häufig, doch einige haben gesundheitliche Auswirkungen. Bei Patienten mit schweren Erkrankungen wie Muskeldystrophie können sie katastrophal sein.
Woher stammen diese Variationen?
Neue Mutationen entstehen bei jedem von uns: 60 bis 80 pro Geburt, die bei den Eltern fehlten. Die übrigen stammen von Vorfahren und können uralt sein.
Warum sind manche Varianten harmlos, andere krankheitsverursachend?
Gene bestehen aus Exons (proteinkodierend) inmitten nicht-kodierender DNA. Proteinkodierende Gene dienen als Blaupause für zelluläre 'Arbeitsmoleküle'.
Beispiel CFTR: Kodiert einen Chlorid-Transporter in Lungen-Zellen. Zwei defekte Kopien führen zu zystischer Fibrose.
Wie wird ein Gen 'defekt'?
Oft durch ein vorzeitiges Stoppsignal in der Codonsequenz, das die Proteinproduktion verhindert.
Jeder trägt 100 bis 150 solcher Loss-of-Function-Varianten – meist harmlos, da redundante Kopien oder nicht-essentielle Gene betroffen sind.
Bei seltenen Varianten offenbaren Studien Träger die wahre Genfunktion und helfen, Pathomechanismen zu verstehen.