Versuche zu einer aufregenden neuen Methode zur Behandlung gefährlicher arzneimittelresistenter Infektionen werden ab 2021 erste Ergebnisse vorlegen. Bei diesen Behandlungen werden Patienten Milliarden von Viruspartikeln injiziert.
Was sind Bakteriophagen?
„Bakteriophagen“ sind einfach Viren, die Bakterien infizieren und töten.
Solche Viren – auch nur „Phagen“ genannt – kommen überall dort vor, wo es Bakterien gibt, und vermehren sich, indem sie ihre Gene in Bakterienzellen einschleusen. Einmal mit den Virusgenen infiziert, geht die Bakterienzelle schief und beginnt, virale Proteine zu produzieren, die sich zu neuen Viren zusammensetzen.
Innerhalb von nur einer halben Stunde platzt die Zelle und Dutzende oder Hunderte neuer Viren werden freigesetzt, um den Zyklus in einem anderen Wirt zu wiederholen. Sie sind dabei bemerkenswert effektiv:Einige Studien deuten darauf hin, dass für jedes Sandkorn auf der Erde gleichzeitig über eine Billion Phagen existieren.
Angesichts ihrer natürlichen Fähigkeit, Bakterien abzutöten, könnten diese nanoskopischen Raubtiere eine Schlüsselrolle im Kampf gegen das wachsende Problem der Antibiotikaresistenz spielen. Und die Idee, sie in der Medizin einzusetzen, ist gar nicht so neu.
Félix d’Hérelle und die Entdeckung der Bakteriophagen
Vor über 100 Jahren, im Jahr 1919, stürmte ein exzentrischer Wissenschaftler namens Félix d’Hérelle in ein Kinderkrankenhaus in Paris und erzählte Ärzten, dass er einen Weg gefunden habe, Ruhr (eine Darminfektion) zu behandeln. Das war Jahrzehnte, bevor Antibiotika wie Penicillin verfügbar waren, als häufige bakterielle Infektionen jedes Jahr Millionen von Menschen töteten.
Während er Bakterienkolonien untersuchte, erkannte d’Hérelle, dass sich eine Art Krankheit durch seine Bakterienplatten ausbreitete. Obwohl damals kaum etwas über Viren bekannt war, kam d’Hérelle zu dem außergewöhnlichen Schluss, dass er ein Virus gefunden hatte, das Bakterien und nicht Menschen jagte – eine Mikrobe einer Mikrobe. Er nannte das Virus einen Bakteriophagen („Bakterienfresser“) und begann damit, bakterielle Infektionen bei Tieren abzutöten.
Das war lange vor der Existenz von Aufsichtsbehörden wie der Federal Drug Administration (FDA) in den USA oder der Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) in Großbritannien, die neue Medikamente und Therapien rigoros testen, bevor sie für die Anwendung bei Patienten zugelassen werden .
Um zu beweisen, dass seine experimentelle Behandlung bei Kindern mit Ruhr sicher anzuwenden war, trank d’Hérelle einfach ein Fläschchen mit den Phagen vor den Krankenhausärzten. Die Ärzte waren sich einig, dass sie die Behandlung im Krankenhaus versuchen würden, wenn er am nächsten Tag am Leben wäre.
Am nächsten Tag ging es d’Hérelle wieder gut (er hatte die Phagen bereits an sich und seiner Familie getestet). Als mehrere schwerkranke Kinder mit Ruhr ankamen, bekamen sie jeweils ein Fläschchen mit den reinen Bakterienviren zu trinken.
Die Behandlung war ein Erfolg. Die Kinder erholten sich schnell und verließen das Krankenhaus innerhalb weniger Tage. Seine Phagen wurden bald als das neueste Wundermittel angepriesen und in den 1930er Jahren wurden sie in die ganze Welt verschickt, um alle Arten von verschiedenen bakteriellen Infektionen zu behandeln.
Warum wurden Bakteriophagen vergessen?
Wie kommt es dann, dass im Jahr 2020 so wenige Menschen von der Phagentherapie gehört haben? Und warum verwenden wir sie nicht ständig in Krankenhäusern, obwohl die Welt so verzweifelt nach neuen Antibiotika sucht? Es ist eine lange Geschichte, aber in den 1950er Jahren hatte die westliche Welt Phagen weitgehend vergessen.
Medikamente wie Penicillin waren auf den Markt gekommen und viel billiger und einfacher in Massenproduktion herzustellen als lebende Viren. In den meisten Teilen der Welt konzentrierte sich die medizinische Forschung auf die Entwicklung neuer Klassen von Antibiotika, und die Idee, Viren zur Behandlung von Infektionen einzusetzen, wurde nach und nach aufgegeben.
Die einzigen Länder, die noch Phagen zur Behandlung von Infektionen einsetzten, waren die sowjetischen Länder, in denen Medikamente wie Penicillin knapp waren. Aber der Kalte Krieg verhinderte jegliche Kommunikation zwischen sowjetischen Wissenschaftlern und dem Rest der Welt, sodass ihre Verbesserungen bei der Verwendung von Phagen unbemerkt blieben. In den 1980er Jahren hatte die westliche Medizin fast völlig vergessen, dass es jemals eine Phagentherapie gegeben hatte.
Jetzt, da arzneimittelresistente Bakterien zu einem immer größeren Problem in Krankenhäusern auf der ganzen Welt werden, erregt die Idee der Verwendung von Viren erneut Aufmerksamkeit. Verzweifelte Patienten in den USA und Europa reisen jetzt zu „Phagenkliniken“ in ehemaligen Sowjetländern wie Georgien, um zu versuchen, Infektionen zu heilen, die nicht mehr mit Antibiotika behandelbar sind.
Trotz des erneuten Interesses wurde die Phagentherapie außerhalb dieser Regionen nur in wenigen experimentellen Fällen erfolgreich eingesetzt. Im Jahr 2015 erkrankte der Wissenschaftler Tom Patterson während eines Urlaubs in Ägypten an Pankreatitis. Als Ursache stellte sich ein mehrfach resistenter Bakterienstamm heraus.
Da die Ärzte die Infektion nicht kontrollieren konnten, fiel Tom schnell ins Koma. Fast ein Jahr lang schlugen herkömmliche Behandlungen fehl, aber als letzten Ausweg beschloss Toms Frau Steffanie Strathdee, eine HIV-Forscherin, ihre eigene Forschung zu betreiben und stolperte über die Idee, Phagen zu verwenden, um die Bakterien abzutöten, die ihren Ehemann töteten.
Sie verbrachte Monate damit, Toms Ärzte mit Wissenschaftlern auf der ganzen Welt in Kontakt zu bringen, die möglicherweise die richtigen Phagen zur Kontrolle der Infektion beschaffen könnten (und den Stapel von Papierkram zu erledigen, der erforderlich ist, um eine gesetzliche Genehmigung für eine Behandlung zu erhalten, die Ärzte effektiv machen mussten auf, während sie weitergingen).
Dank Injektionen eines experimentellen Phagencocktails – aus Russland, der US-Marine und Rohabwasser – wurde Tom schließlich vom Rand des Todes zurückgeholt.
- Lesen Sie hier die ganze Geschichte von Steffanie Strathdee
Wie werden Bakteriophagen verwendet?
Es ist nicht einfach, mit Phagen zu arbeiten. Jeder verschiedene Bakterienstamm – von denen es Millionen gibt – hat einen bestimmten Phagenstamm, der ihn jagt. Daher muss jeder Patient mit genau dem richtigen Phagenstamm für die Bakterien behandelt werden, die seine Infektion verursachen.
Auch Phagen werden vom Körper schnell aus dem Blutkreislauf entfernt und Bakterien können, genau wie Antibiotika, schnell eine Resistenz gegen sie entwickeln. Aus diesem Grund muss häufig eine Kombination von Phagen verwendet werden, um sicherzustellen, dass alle Bakterien mit Resistenz gegen einen Phagen von einem anderen abgetötet werden. Dies erhöht die Komplexität der Entwicklung eines Behandlungsplans.
Hinzu kommt, dass bis zur Hälfte aller Phagen sogenannte „gemäßigte Phagen“ sind. Diese Viren brechen die Bakterienzelle nicht immer auf und töten sie. Stattdessen ziehen sie es vor, im Genom der Zelle zu schlummern oder sich langsam zu replizieren, ohne ihren Wirt zu töten. Wissenschaftler können dies umgehen, indem sie Phagen genetisch so verändern, dass sie die gewalttätigere „Platzen“-Strategie anwenden, anstatt zu lauern.
Im Jahr 2018 wurde im Londoner Great Ormond Street Hospital ein Cocktail aus drei gentechnisch veränderten Phagen verwendet, um eine junge Patientin zu behandeln, die jahrelang unter Ausbrüchen von mehrfach resistenten Infektionen im ganzen Körper gelitten hatte.
Der jugendliche Patient hatte sich aufgrund von Mukoviszidose einer doppelten Lungentransplantation unterzogen, einer Erkrankung, die eine Schleimbildung in der Lunge verursacht. Kurz nach dem Eingriff breiteten sich trotz mehrerer Behandlungen mit Antibiotika Infektionen von ihrer Lunge auf ihre Leber aus, und schließlich drängten sogar Bakteriennester durch die Haut an ihren Armen, Beinen und ihrem Gesäß.
Auch hier erforderte die Entwicklung einer phagenbasierten Behandlung eine internationale Zusammenarbeit von Ärzten und Phagenforschern, um die richtigen Phagen für den jeweiligen Bakterienstamm des Patienten zu finden, zu reinigen und herzustellen – sowie die mühsamen bürokratischen Hürden, die erforderlich sind, um eine vollständige Behandlung zu ermöglichen neue und ungeregelte medizinische Behandlung eines Kindes. Aber es war ein Erfolg – die Behandlung brachte die Infektion unter Kontrolle und rettete das Leben des Mädchens.
Phagenbibliotheken
Diese Erfolgsgeschichten haben dazu beigetragen, die Bemühungen zur Entwicklung der Phagentherapie in den USA und Europa zu beschleunigen, mit ähnlich guten Nachrichten von experimentellen Behandlungen und Versuchen an Tieren in anderen Ländern. Doch trotz dieser positiven Beispiele gibt es immer noch große Hindernisse dafür, dass Phagentherapien zu kosteneffizienten und zuverlässigen Mainstream-Behandlungen werden.
Das Haupthindernis besteht darin, dass jeder Patient wahrscheinlich mit einer einzigartigen Mischung von Bakterienstämmen infiziert ist, sodass jede Behandlung individuell angepasst werden muss. Das bedeutet, dass Arzneimittelhersteller keine Dosen in Massenproduktion herstellen können, und es hat es auch den Arzneimittelbehörden unmöglich gemacht, Phagentherapien zu genehmigen:Jeder Fall ist wahrscheinlich mit einer völlig anderen Mischung von Viren verbunden.
Glücklicherweise tragen die gemeinsamen Bemühungen von Forschern, Gesundheitsbehörden und Aufsichtsbehörden dazu bei, diese Hürden zu überwinden. Die Idee ist, dass durch den Einsatz moderner DNA-Sequenzierungstechnologie riesige Bibliotheken von Phagen schnell gescannt werden könnten, um eine passende Übereinstimmung zu finden. Streichhölzer könnten dann auch gescreent werden, um sicherzustellen, dass sie keine Gene enthalten, die beim Patienten Toxizität verursachen könnten.
Die Arzneimittelbehörden würden die Sicherheit der Bibliothek als Ganzes, die Methoden zur Reinigung der Phagen und die Verabreichungsmethode bewerten, anstatt zu versuchen, jede einzelne Behandlung zu bewerten.
Wenn ein Patient eine arzneimittelresistente Infektion hatte, wurden Informationen über den genauen Bakterienstamm an eine Phagenbibliothek gesendet, die nach passenden Übereinstimmungen durchsucht wurde. Die Streichhölzer würden dann in einem Fläschchen an das Krankenhaus geschickt, in dem der Patient behandelt wurde. Mit dieser Methode könnte innerhalb weniger Tage ein lebensrettender und maßgeschneiderter Virencocktail hergestellt werden.
Das ist zumindest der Plan. Mehrere klinische Studien sind im Gange, die hoffen, ein für alle Mal zu beweisen, dass Phagen eine zuverlässige Methode zur Behandlung von Infektionen sein können, und die gemeinsamen Bemühungen von Behörden, Wissenschaftlern und Ärzten gehen weiter in der Hoffnung, Regulierungssysteme einzurichten, die grünes Licht geben können maßgeschneiderte Phagentherapien auf kostengünstige Weise.
Hoffentlich wird niemand von uns jemals mit der erschreckenden Aussicht auf eine Infektion mit Bakterien konfrontiert, die gegen herkömmliche Antibiotika resistent sind. Aber wenn wir das tun, ist es gut zu wissen, dass diese uralten Bakterienkiller angerufen werden können, um uns zu helfen.
Lebenszyklus eines Bakteriophagen
Frei schwebende Phagen treiben in der Umgebung umher und hoffen, auf einen bakteriellen Wirt zu treffen.
Sobald der Phage an einen geeigneten Wirt bindet, injiziert er sein genetisches Material in die Zelle.
Wenn das genetische Material des Phagen der Abwehr der Zelle entgeht, beginnt die Zelle mit der Herstellung der im Virusgenom kodierten Proteine.
Dies führt zu einer Anhäufung viraler Proteine in der Zelle, die sich zu Hunderten neuer Bakteriophagen zusammensetzen.
Der Phage weist die Zelle schließlich an, ein Protein zu produzieren, das sie aufsprengt. Das Bakterium ist tot und die neuen Phagen werden freigesetzt, um den Zyklus in einer anderen Wirtszelle zu wiederholen.
- Dieser Artikel erschien zuerst in Ausgabe 358 des BBC Science Focus Magazine –