Im Dezember 2019 hatten Dr. Vinod Balachandran und sein Team gerade die ersten Patienten für eine spannende klinische Studie rekrutiert, die in New York stattfand. Es sollte eine neue Art von Impfstoff gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet werden.
Der Impfstoff, der aus einem Molekül namens Boten-Ribonukleinsäure (mRNA) hergestellt wurde, sollte das Immunsystem der Patienten darauf vorbereiten, ihre Krebszellen anzugreifen, aber bevor die Studie in vollem Gange sein konnte, schlug eine Katastrophe ein. Ein neuartiges Virus, das in China entdeckt wurde, verbreitete sich lautlos rund um den Globus. Drei Monate später befand sich New York im Lockdown.
Da viele routinemäßige Krebsbehandlungen unterbrochen wurden, waren die Studienteilnehmer verständlicherweise nervös. „Die Patienten wollten nicht nach New York reisen“, sagt Balachandran, der im Memorial Sloan Kettering Cancer Center der Stadt tätig ist.
Dann gab es logistische Probleme. Von den Teilnehmern entnommene Biopsieproben mussten zur Analyse an ein Biotech-Unternehmen in Deutschland geschickt werden, und der dann für jeden Patienten maßgeschneiderte Impfstoff musste umgehend zurückgeschickt werden. Da viele Routineflüge am Boden blieben, schien es eine große Herausforderung zu sein, aber die vielleicht größte Hürde für den Versuch war die Tatsache, dass das deutsche Biotech-Unternehmen, mit dem sie zusammenarbeiteten, BioNTech, nun in einen Wettlauf um die Herstellung des weltweit ersten Impfstoffs verwickelt war COVID-19.
Im folgenden Jahr arbeitete BioNTech mit einem anderen Unternehmen, Pfizer, zusammen, um mehr als 20 COVID-19-Impfstoffkandidaten herzustellen, die alle aus mRNA hergestellt wurden, einschließlich desjenigen, der später an Hunderte Millionen Menschen verabreicht wurde. Man kann mit Fug und Recht sagen, dass 2020 ein arbeitsreiches Jahr für BioNTech war, daher wäre es Ihnen verziehen anzunehmen, dass die Studie für die Krebsimpfstoffe auf der Strecke geblieben ist, aber das war nicht der Fall.
„Anstatt den Prozess zu verlangsamen, haben wir ihn tatsächlich beschleunigt“, sagt Balachandran. Balachandran verwaltete die Patienten, BioNTech stellte die Krebsimpfstoffe her, und eine Studie, die ursprünglich zweieinhalb Jahre dauern sollte, wurde in 18 Monaten abgeschlossen.
Entgegen der Intuition könnte die Ablenkung, die die Beteiligung von BioNTech an der Krebsstudie zu entgleisen drohte – die schnelle Produktion und Einführung eines mRNA-Impfstoffs gegen COVID-19 – tatsächlich ein Segen gewesen sein.
Vor der Pandemie hatten nur wenige Menschen von mRNA-Impfstoffen gehört. Investoren waren desinteressiert und viele Wissenschaftler waren skeptisch, weil mRNA ein notorisch instabiles Molekül ist. Zu allem Überfluss war noch nie ein Impfstoff dieser Art zur Verwendung zugelassen worden. Es bedurfte einer globalen Pandemie und der Freigabe von nicht einem, sondern zwei mRNA-Impfstoffen (von Pfizer/BioNTech und später von Moderna), um zu beweisen, dass diese Impfstoffe sicher sind und funktionieren.
Infolgedessen sorgen mRNA-Impfstoffe für Aufsehen. Sie sind spannend, weil sie das Potenzial haben, Krankheiten nicht nur zu verhindern, sondern in einigen Fällen auch zu behandeln. Und weil sie das Immunsystem darauf trainieren können, problematische Proteine und Zellen sowie problematische Viren und Bakterien zu erkennen, haben sie das Potenzial, nicht nur Infektionskrankheiten wie COVID-19 und Malaria, sondern auch einige nicht ansteckende Krankheiten zu bekämpfen. wie Krebs und Multiple Sklerose.
Wie funktionieren mRNA-Impfstoffe?
mRNA-Impfstoffe unterscheiden sich grundlegend von herkömmlichen Impfstoffen. Die meisten regulären Impfstoffe wirken, indem sie entweder eine tote oder inaktivierte Version eines Krankheitserregers oder ein Protein dieses Krankheitserregers in den Körper einbringen. Immunzellen im Körper erkennen Schlüsselproteine im Impfstoff, die als Antigene bekannt sind, und bereiten das Immunsystem darauf vor, schnell zu reagieren, wenn es später tatsächlich auf den Krankheitserreger trifft.
Die Herstellung solcher Impfstoffe kann Monate dauern, da die Viren in Hühnereiern oder Säugetierzellen gezüchtet werden müssen. Wenn dann neue Stämme oder Varianten auftauchen, muss der Impfstoffherstellungsprozess von vorne beginnen.
Im Gegensatz dazu werden mRNA-Impfstoffe aus einer Art genetischem Code hergestellt. Der Code existiert als Molekül, das natürlicherweise im Körper vorkommt, wo er die Produktion von Proteinen steuert, und wenn im Labor hergestellte mRNA in den Körper injiziert wird, macht er genau dasselbe. Spezifische Proteine werden produziert und eine Immunantwort kann ausgelöst werden.
Die mRNA im Pfizer/BioNTech COVID-19-Impfstoff beispielsweise weist den Körper an, das Spike-Protein zu produzieren, das das Coronavirus umgibt. Es sind keine Hühnereier oder Zellkulturen erforderlich, da der Prozess darauf angewiesen ist, dass der Körper die Antigene zusammensetzt.
„Der Körper ist die beste Produktionsanlage, die wir haben“, sagt Dr. Lucy Foley, Direktorin für Biologika und COVID-Reaktion am Zentrum für Prozessinnovation in Darlington im Norden Englands. Experimentelle Impfstoffe können in nur einer Woche hergestellt werden, und da die Sequenz des RNA-Moleküls leicht angepasst werden kann, können bestehende Impfstoffe problemlos geändert werden. Dies ist beispielsweise nützlich, wenn sich neue Varianten eines Krankheitserregers entwickeln. „Es ist eine großartige Plattformtechnologie“, sagt sie.
An sich sind Krebsimpfstoffe nichts Neues. Seit seiner ersten Einführung in England im Jahr 2008 hat der Impfstoff gegen das humane Papillomavirus (HPV) zu einer 87-prozentigen Reduzierung von Gebärmutterhalskrebs geführt. Ebenso kann die Immunisierung mit einem Impfstoff gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) dazu beitragen, Menschen vor Leberkrebs zu schützen.
Beide dieser Nicht-mRNA-Impfstoffe wirken, indem sie auf krebserregende Viren abzielen, aber die meisten Krebsarten werden nicht durch Viren verursacht. Hier können mRNA-Impfstoffe gegen Krebs einen Unterschied machen. Indem das Immunsystem einer Person darauf trainiert wird, statt viraler Antigene Tumorantigene zu erkennen, bieten mRNA-Impfstoffe das Potenzial, auf ein viel breiteres Spektrum von Krebsarten abzuzielen.
Das Problem ist jedoch, dass Krebszellen notorisch gut darin sind, sich vor dem Immunsystem zu verstecken, was die Entwicklung der Impfstoffe schwierig macht. Darüber hinaus tritt Krebs in vielen Erscheinungsformen auf. Brustkrebs unterscheidet sich von Lungenkrebs, der sich von Melanom unterscheidet, und kein Brustkrebs oder Lungenkrebs oder Melanom ist gleich.
Einfach gesagt, jeder Krebs ist einzigartig. „Der Krebs jedes Patienten enthält Mutationen, die für ihn spezifisch sind“, sagt Balachandran, daher besteht ein Ansatz darin, Impfstoffe herzustellen, die für jeden Patienten personalisiert sind.
Es ist weit entfernt von den massenproduzierten Impfstoffen „von der Stange“, die gegen COVID-19 und die saisonale Grippe eingesetzt werden. Nach einer komplexen Operation zur Entfernung der Bauchspeicheldrüsentumoren ihrer Patienten schickt das Team in New York Proben des Krebsgewebes und gesundes Blut an die BioNTech-Labore in Mainz, Deutschland.
Die DNA in diesen Proben wird dann entschlüsselt oder „sequenziert“ und die genetischen Codes werden verglichen. Zwischen erkranktem und gesundem Gewebe werden wesentliche Unterschiede identifiziert, und ein Algorithmus wird verwendet, um vorherzusagen, welcher dieser Unterschiede die stärkste Immunantwort hervorrufen wird. „Im Wesentlichen fragen wir uns, wie unterscheiden sich die Mutationen in den Krebszellen vom gesunden Gewebe?“ sagt Balachandran.
Die 20 besten Kandidaten werden identifiziert und ihre entsprechenden mRNA-Sequenzen werden dann verwendet, um die Basis des Impfstoffs zu bilden. Durch die Einbeziehung von 20 verschiedenen mRNA-Sequenzen in die Mischung soll der Impfstoff dem Immunsystem des Empfängers beibringen, nicht nur ein, sondern 20 verschiedene Antigene zu erkennen, wodurch die Erfolgschancen des Impfstoffs erhöht werden.
Während der Impfstoff in Deutschland zusammengebaut wird, erhält der Patient in New York eine Dosis eines Medikaments namens Checkpoint-Inhibitor, das verwendet wird, um die Immunantwort seines Körpers auf Krebszellen zu stärken. Dann, neun Wochen nach der Operation zur Entfernung des Tumors, trifft der Impfstoff im Big Apple ein, und jeder Patient erhält seine eigene maßgeschneiderte Version, die geschickt in seinen Arm geliefert wird.
Erste Testergebnisse
Balachandran ist eine von einer wachsenden Zahl klinischer Studien in der Frühphase, die darauf abzielen, die Sicherheit und Verträglichkeit von mRNA-Impfstoffen für eine Vielzahl von Krebsarten zu bewerten, einschließlich solcher, die die Eierstöcke, das Gehirn und die Lunge betreffen. Hoffnungsschimmer sind zu erkennen. Eine Studie aus dem Jahr 2017 über einen personalisierten mRNA-Impfstoff für fortgeschrittenes Melanom zeigte beispielsweise, dass er das Risiko einer Ausbreitung des Krebses verringert.
„Es ist zu früh, um in unserer Studie über die Wirksamkeit zu sprechen“, sagt Balachandran, „aber ich bin optimistisch.“ Bauchspeicheldrüsenkrebs hat die niedrigste Überlebensrate aller gängigen Krebsarten. Etwa 90 Prozent der Betroffenen sterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose, weil ihr Krebs immer wieder auftritt. Indem das Immunsystem darauf vorbereitet wird, alle auftretenden Krebszellen zu zerstören, besteht die Hoffnung, dass sowohl die Remission als auch das Leben länger werden.
An anderer Stelle versuchen andere mRNA-Impfstoffe, die Ähnlichkeiten auszunutzen, die zwischen den Krebsarten verschiedener Menschen bestehen, und nicht die Unterschiede. Menschen mit einer Art von Brustkrebs, der als HER2-positiv bekannt ist, werden beispielsweise häufig mit einem antikörperbasierten Medikament namens Herceptin behandelt. Die Behandlung kann anfangs gut wirken, aber dann entwickeln die Krebszellen eine Resistenz dagegen und das Medikament hört auf zu wirken.
Es ist ähnlich wie bei Bakterien, die Resistenzen gegen Antibiotika entwickeln, nur entwickeln sich hier die Krebszellen auf sehr vorhersehbare Weise. Spezifische Mutationen tauchen in spezifischen Genen auf.
Dr. Herbert Kim Lyerly von der Duke University hat einen mRNA-Impfstoff entwickelt, der auf vier dieser bekannten Mutationen abzielt und 2022 an einer kleinen Anzahl von Patientinnen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs getestet wird. Jeder Patient erhält den gleichen Impfstoff, da erwartet wird, dass jeder von ihnen die gleichen Schlüsselmutationen entwickelt. „Wir werden Menschen effektiv gegen Mutationen impfen, die ihr Krebs noch nicht aufweist“, erklärt Lyerly.
Wenn dann Krebszellen mit den Mutationen auftreten, was sehr wahrscheinlich ist, sollte das Immunsystem der Patienten bereit sein, sie zu jagen und zu zerstören. Wenn es funktioniert, wird der Impfstoff verhindern, dass ihr Krebs eine Resistenz gegen Herceptin entwickelt, sodass ein Medikament, das anfangs gut wirkt, auf unbestimmte Zeit gut wirken kann. „Die Hoffnung wäre, dass Ihnen die Behandlungsmöglichkeiten nie ausgehen würden“, sagt Lyerly.
Dies bedeutet nicht nur, Krebs zu „behandeln“, sondern Krebs zu antizipieren und dann zu verhindern. Da mehr über die genetische Progression verschiedener Krebsarten bekannt wird, ist es durchaus vorstellbar, dass der gleiche Ansatz auch auf andere Krebsarten angewendet werden könnte.
Angenommen, jemand hat eine Familienanamnese mit einem bestimmten Krebs oder Gentests zeigen, dass er ein erhöhtes Risiko hat. Wenn die genetischen Merkmale dieses Krebses vorhersehbar und bekannt sind und wenn die Technologie verfügbar ist, könnte ein mRNA-Impfstoff verwendet werden, um ihr Immunsystem darauf vorzubereiten, den Krebs an der Quelle zu zerstören. „Mein Bauchgefühl sagt, dass sich die Technologie in diese Richtung bewegt“, sagt Dr. Samuel Godfrey, Senior Science Communications Manager bei Cancer Research UK.
Es gibt natürlich Vorbehalte. Viele vielversprechende Behandlungen im Frühstadium geraten ins Wanken, je mehr sie getestet werden, und Godfrey weist darauf hin, dass ein Impfstoff oder eine Behandlung, die bei einer Person wirkt, unerklärlicherweise bei einer anderen Person versagen kann. Es ist auch nicht wahrscheinlich, dass der Heilige Gral der Krebstherapie – eine einzelne Spritze, um alle Krebsarten zu verhindern – eintritt. Krebs ist eine vielfältige Sammlung von Krankheiten, die viel zu komplex ist, um mit einem einzigen Ansatz bekämpft zu werden. Es ist daher wahrscheinlicher, dass mRNA-Impfstoffe, wenn sie sich in klinischen Studien bewähren, neben anderen Therapien wie Antikörpern, Operationen und Chemotherapie eingesetzt werden.
Dennoch bleibt das Versprechen von mRNA-Impfstoffen, bestimmte Krebsarten nicht nur zu behandeln, sondern auch zu verhindern, fest in der Luft. „Wir kommen an einen Punkt, an dem wir anfangen können, proaktiv mit Krebs umzugehen und darauf zu reagieren“, sagt Godfrey. „Ich finde es phänomenal spannend.“
Wo könnten mRNA-Impfstoffe sonst noch wirken?
Malaria
Im Jahr 2021 genehmigte die Weltgesundheitsorganisation die erste Masseneinführung eines Impfstoffs gegen Malaria, aber er ist noch lange nicht perfekt. Obwohl es sich nicht um einen mRNA-Impfstoff handelt, verringert er die Schwere der Erkrankung und verhindert Fälle bei etwa 40 % der Menschen.
Ein Hauptproblem bei der Herstellung eines Malaria-Impfstoffs besteht darin, dass der für die Krankheit verantwortliche Parasit einen Weg entwickelt hat, das Immunsystem daran zu hindern, sich an ihn zu erinnern. Richard Bucala, Professor für Medizin, Pathologie, Epidemiologie und öffentliche Gesundheit an der Yale School of Medicine, hat die Beteiligung eines wichtigen Parasitenproteins namens PMIF gezeigt, das das Immunsystem des Wirts unterdrückt und ihn daran hindert, wichtige Immunzellen zu bilden.
In Zusammenarbeit mit dem Pharmaunternehmen Novartis hat Bucala einen mRNA-Impfstoff entwickelt, der auf dieses Protein abzielt und Mäuse nachweislich vor einer Malariainfektion schützt. Jetzt hat sich Bucala mit Wissenschaftlern des Jenner Vaccine Institute in Oxford zusammengeschlossen, und sie hoffen, den Impfstoff später im Jahr 2022 an Menschen testen zu können.
Multiple Sklerose
Multiple Sklerose (MS) tritt auf, wenn das körpereigene Immunsystem versagt und damit beginnt, die fettige Myelinbeschichtung zu zerstören, die die Nervenzellen umgibt. Mit Unterstützung von BioNTech haben deutsche Forscher einen mRNA-Impfstoff entwickelt, der das Immunsystem dazu anregt, das Myelinprotein zu tolerieren, anstatt es anzugreifen.
Im Jahr 2021 veröffentlichte Forschungsergebnisse zeigten, dass der Impfstoff den Ausbruch verzögerte und die Schwere einer MS-ähnlichen Erkrankung bei Mäusen verringerte. Es ist ein ermutigendes Ergebnis. Gegenwärtige MS-Behandlungen wirken, indem sie auf das Immunsystem als Ganzes abzielen, was bedeutet, dass die Medikamente häufig Nebenwirkungen haben. Im Gegensatz dazu ist der mRNA-Impfstoff so konzipiert, dass er nur auf die Zellen abzielt, die das Myelin angreifen, sodass Nebenwirkungen minimiert werden können.
Es ist jedoch noch am Anfang, und es gibt noch keine klinischen Studien für MS-mRNA-Impfstoffe bei Patienten.
HIV
Es ist nicht einfach, einen HIV-Impfstoff herzustellen, da das Virus schnell mutiert, sodass es schwierig ist, ein stabiles Ziel für einen Impfstoff zu finden. Aber Dr. Derek Cain von der Duke University hat gezeigt, dass einige Patienten mit chronischem HIV Antikörper entwickeln, die das Virus neutralisieren können.
Leider helfen die Antikörper den Patienten wenig, weil sich bereits zu viele Viren in ihrem Körper befinden, aber wenn eine HIV-freie Person dieselben Antikörper produzieren könnte, könnte dies dazu beitragen, sie vor einer zukünftigen Infektion zu schützen.
Im vergangenen Jahr wurde ein auf dieser Idee basierender Impfstoff in einer kleinen Studie am Menschen getestet. Insgesamt produzierten 97 Prozent derjenigen, die den Impfstoff erhielten, die zur Bildung der Antikörper erforderlichen Immunzellen. „Diese Studie beweist den Grundsatzbeweis für ein neues Impfstoffkonzept gegen HIV“, sagt Dr. William Schief, der an der Entwicklung des Impfstoffs mitgearbeitet hat.
- Dieser Artikel erschien zuerst in Ausgabe 372 des BBC Science Focus Magazine –